ترکیب دارویی سه گانه جدید موثر در برابر باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک

3 می 2024

دانشگاه آکسفورد

دانشمندان موسسه Ineos Oxford (IOI) یک درمان ترکیبی بالقوه جدید برای مبارزه با مقاومت ضد میکروبAMR)) با هدف قرار دادن دو آنزیم باکتریایی کلیدی درگیر در مقاومت پیدا کرده‌اند. این یافته ها در مجله Engineering منتشر شده است.

تیموتی جینکس، رئیس بخش مداخله در تیم بیماری‌های عفونی Wellcome: با افزایش عفونت‌های کشنده مقاوم به دارو، بسیار مهم است که از تحقیقات و نوآوری‌ها برای تسریع در کشف داروهای جدید که بر مقاومت غلبه می‌کنند و منجر به مداخلاتی می‌شود که نجات دهنده جان افرادی است که بیشترین نیاز را دارند ، حمایت کنیم. یافتن راه‌های جدید و نوآورانه برای مبارزه با مقاومت آنتی‌بیوتیکی، مانند ایجاد ترکیب‌های دارویی جدید با استفاده از عوامل جدید با آنتی‌بیوتیک‌های موجود، در مبارزه با بیماری‌های عفونی ارزشمند است.

مروپنم یک آنتی بیوتیک حیاتی است که برای درمان عفونت های جدی مقاوم به چند دارو مانند سپسیس در زمانی که سایر آنتی بیوتیک ها مانند پنی سیلین شکست خورده اند استفاده می شود. با این حال، این داروی آخر به دلیل مقاومت ضد میکروبی (AMR) در درمان عفونت ها کمتر موثر است.

یک استراتژی موثر برای بازگرداندن فعالیت آنتی بیوتیک، استفاده از درمان ترکیبی برای مقابله با مکانیسم های مقاومت باکتریایی است. درمان ترکیبی آنتی بیوتیک شامل یک آنتی بیوتیک و یک مهار کننده است. این مهارکننده از تجزیه آنزیم های باکتریایی مانند متالو-β-لاکتامازها(MBLs)  و سرین- β-لاکتامازها (SBLs)  قبل از اینکه آنتی بیوتیک اثر مطلوب خود را برای درمان عفونت داشته باشد، جلوگیری می کند.

تحقیقات تا به امروز عمدتاً بر روی توسعه مهارکننده‌های SBL متمرکز بوده است و اینها اکنون به طور گسترده در کلینیک‌ها و بیمارستان‌ها استفاده می‌شوند. دانشمندان در IOI در حال توسعه مهارکننده‌های جدید MBL هستند تا در درمان‌های ترکیبی استفاده شوند.

این مطالعه جدید ترکیبی از سه دارو را مورد بررسی قرار داد: آنتی بیوتیک β- لاکتام مروپنم، یک مهارکننده جدید MBL به نام indole-2-carboxylate 58 (InC58) و یک مهارکننده SBL به نام آوی‌باکتام (AVI) در محیط‌های بیمارستانی، تعیین اینکه آیا سویه‌ای از باکتری‌هایی که باعث عفونت می‌شوند، SBLs یا MBL تولید می‌کنند یا هر دو مکانیسم مقاومت را در خود نگه می‌دارند، دشوار است. این اولین مطالعه ای است که ترکیب یک آنتی بیوتیک کارباپنم را با دو مهارکننده که SBLs و MBLs را به طور جداگانه هدف قرار می دهند، بررسی می کند.

این تیم اثربخشی ترکیب هر سه جز را در مقایسه با ترکیب مروپنم با InC58 یا AVI به تنهایی بر روی 51 سویه باکتری مقاوم به مروپنم آزمایش کردند.

محققان حداقل غلظت مهاری ( (MICترکیبات مختلف دارو را مقایسه کردند. MIC کمترین غلظت دارویی است که می تواند از رشد قابل مشاهده سویه باکتری جلوگیری کند. آنتی بیوتیک با مقدار MIC پایین موثرتر از آنتی بیوتیک با MIC بالا است. MIC50 به عنوان مقدار MIC تعریف می شود که رشد حداقل 50 درصد کلنی های باکتری را مهار می کند.

این مطالعه نشان داد که ترکیب دارویی سه گانه در متوقف کردن رشد باکتری ها در آزمایشگاه نسبت به هر یک از دو ترکیب دارویی موثرتر است. ترکیب مروپنم با InC58 و AVI در غلظت 4 میلی گرم در لیتر، MIC50 را در برابر تمام ایزوله های باکتریایی آزمایش شده به 0.5 میلی گرم در لیتر کاهش داد. این 64 برابر کمتر از MIC50 مروپنم همراه با AVI به تنهایی (32 میلی گرم در لیتر) و 4 برابر کمتر از MIC50 مروپنم همراه با InC58 به تنهایی (2 میلی گرم در لیتر) بود. این طیف وسیعی از فعالیت ضد باکتریایی را در برابر سویه‌های مختلف باکتری‌های تولیدکننده MBL و SBL نشان می‌دهد.

تجزیه و تحلیل ژنتیکی بر روی جهش‌یافته‌های باکتریایی انجام شد که مقاومت به اثرات ترکیب جدید InC58 و مروپنم را نشان داد. مقاومت با جهش در دو ژن مرتبط با تغییرات پورین ها (کانال های روی غشای خارجی باکتری) و نفوذپذیری مس در باکتری ها مرتبط بود. این اطلاعات به دانشمندان کمک می کند تا بفهمند چگونه مقاومت در برابر ترکیبات دارویی جدید از جمله مهارکننده های MBL مانند InC58 می تواند در آینده ایجاد شود.

این یافته‌ها یک درمان ترکیبی جدید بالقوه را برای عفونت‌های مقاوم به مروپنم پیشنهاد می‌کنند، و در حالی که این روش در آزمایشگاه بسیار خوب عمل می‌کند، نیاز به توسعه بیشتر برای نشان دادن اینکه ممکن است در یک محیط بیمارستانی نیز موثر باشد، وجود دارد. این یافته‌ها معیاری برای فعالیت یک مولکول ایده‌آل فراهم می‌کند که می‌تواند از مکانیسم‌های مقاومت باکتریایی فرار کند. چنین درمان های جدیدی می توانند به طور قابل توجهی فعالیت ضد باکتریایی کارباپنم ها و احتمالاً سایر آنتی بیوتیک های بتالاکتام را افزایش دهند.

مطالعه «ترکیب سه‌گانه مروپنم، آوی‌باکتام و یک مهارکننده متالو-β-لاکتاماز پوشش ضد باکتریایی را در برابر تولیدکنندگان مختلف بتا-لاکتاماز بهینه می‌کند» در Engineering منتشر شده است.

شما می توانید در مورد کار موسسه Ineos Oxford در وب سایت آنها اطلاعات بیشتری کسب کنید.

این کار توسط موسسه تحقیقات ضد میکروبی اینئوس آکسفورد، شورای تحقیقات بیوتکنولوژی و علوم زیستی و Wellcome Trust حمایت شده است.

ترجه شده توسط: دریا نوائی نیا، کارشناس علوم آزمایشگاهی از دانشگاه علوم پزشکی ایران